Le génome original de la pénicilline séquencé pour la première fois

Dans un effort qui pourrait conduire à de nouvelles innovations dans la production d’antibiotiques, le génome d’un échantillon lyophilisé des moisissures originales de Sir Alexander Fleming,, qui ont conduit à la découverte de la pénicilline, a été séquencé pour la première fois.

Image d’entête : échantillon lyophilisé de moisissure de Penicillium découvert par Alexander Fleming. (CABI)

Dans l’un des moments les plus fortuits de l’histoire de la médecine, une simple erreur en 1928 a conduit à une découverte qui a permis de sauver des millions de vies, de stimuler le développement de l’industrie moderne des antibiotiques et de contribuer à changer le cours de la médecine.

En août 1928, Sir Alexander Fleming est parti en vacances dans sa maison de campagne dans le Suffolk, au Royaume-Uni. Avant de quitter son laboratoire de la St Mary’s Hospital Medical School, qui fait aujourd’hui partie de l’Imperial College London, il a commencé à effectuer des cultures de la bactérie Staphylococcus aureus dans une série de boîtes de pétri.

La souche lyophilisée de Fleming à partir de laquelle le champignon Penicillium a été cultivé et dont le génome a été séquencé. (CABI)

À son retour en septembre, Fleming a découvert que le couvercle d’une des boîtes était ouvert et qu’une moisissure bleu-vert se développait dans un gel nutritif à base d’agar. Au lieu de simplement jeter la culture contaminée, il l’a examinée de plus près et a découvert que là où la moisissure se développait, le staphylocoque doré n’y était pas.

En identifiant la moisissure comme appartenant au genre Penicillium, Fleming a finalement découvert qu’elle produisait un composé antibiotique qu’il a isolé et appelé pénicilline.

Les choses auraient pu s’arrêter là pour plusieurs raisons, dont la moindre n’est pas que la pénicilline était très difficile à produire en quantité et, bien que les chercheurs aient obtenu des résultats spectaculaires par la suite, il a fallu attendre la Seconde Guerre mondiale pour que la pénicilline devienne un médicament miracle, avec la découverte d’une souche de Penicillium provenant des États-Unis, qui poussait sur des cantaloups et produisait des niveaux élevés de pénicilline.

Avec le soutien du ministère américain de la guerre, de nouvelles méthodes de production ont été mises au point et, en 1944, quelque 2,3 millions de doses étaient disponibles pour l’invasion alliée en Normandie et 646 milliards d’unités ont été produites en 1945. En conséquence, le nombre de décès et d’amputations parmi les soldats a été réduit de 15 %, ce qui a grandement contribué à l’effort de guerre et à la défaite des puissances de l’Axe.

Depuis cette époque, des échantillons du Pénicillium original ont été conservés à l’Imperial College London, mais lorsqu’une équipe comprenant des scientifiques du Collège, du Centre for Agricultural Bioscience International (CABI) et de l’Université d’Oxford a commencé une série d’expériences avec l’un de ces échantillons, elle a découvert que le génome de la moisissure original n’avait jamais été séquencé.

Culture de moisissure de Penicillium. (CABI)

Pour corriger cet oubli, l’équipe a extrait l’ADN de l’échantillon lyophilisé, a examiné la séquence et l’a comparée aux génomes publiés de deux souches industrielles de Penicillium provenant d’Amérique. Plus précisément, ils ont examiné les gènes qui permettent au champignon de produire de la pénicilline et ceux qui régulent les enzymes en général.

Ils ont découvert que bien que les souches britanniques et américaines aient un code génétique similaire, les souches américaines disposaient de plus de copies des gènes régulateurs pour la production de pénicilline. Cependant, les enzymes productrices de pénicilline des deux souches étaient différentes, ce qui indique que leurs ancêtres sauvages ont évolué naturellement pour produire des enzymes différentes.

Selon l’équipe, c’est important, car les antibiotiques comme la pénicilline sont devenus de plus en plus inefficaces à mesure que les bactéries développaient une résistance à leur égard (bactéries multirésistantes). Comme les souches américaines et britanniques ont évolué différemment pour lutter contre les bactéries locales, l’étude des différences et de leur origine pourrait fournir des indices pour améliorer la production de pénicilline.

Selon Ayush Pathak, du département des sciences de la vie de l’Imperial College London :

Nos recherches pourraient contribuer à inspirer de nouvelles solutions pour combattre la résistance aux antibiotiques. La production industrielle de pénicilline s’est concentrée sur la quantité produite, et les étapes utilisées pour améliorer artificiellement la production ont conduit à des changements dans le nombre de gènes.

Mais il est possible que les méthodes industrielles aient manqué certaines solutions pour optimiser la conception de la pénicilline, et nous pouvons tirer des enseignements des réponses naturelles à l’évolution de la résistance aux antibiotiques.

L’étude publiée dans Scientific Reports : Comparative genomics of Alexander Fleming’s original Penicillium isolate (IMI 15378) reveals sequence divergence of penicillin synthesis genes et présentée sur le site de l’Imperial College London : Genome of Alexander Fleming’s original penicillin-producing mould sequenced.